Dans la majorité des cas, le diagnostic est établi grâce au contexte familial, un ou plusieurs proches ayant déjà été diagnostiqués ou ayant des symptômes similaires. Dans ce cas, la famille est familiarisée avec les signes et les complications possibles.

Le diagnostic de l’ostéopétrose se fait souvent grâce à une simple radiographie, qui peut révéler : 

• Un aspect dense et diffus des os longs, du bassin, des orteils et des doigts
• Des bandes parallèles d’os condensées séparés par des bandes moins condensées (les « vertèbres sandwich ») pouvant même donner un aspect d’os dans l’os
• Une densification de la base du squelette
• Un élargissement des métaphyses des os longs avec un rétrécissement au niveau cortical (ce qui ressemble à des flacons d’erlenmeyer)
• Une scoliose 

Chez l’enfant, la production osseuse est supérieure à la résorption osseuse, cela définit le modelage osseux qui intervient pendant la croissance. Le rôle de la résorption étant moins important durant l'enfance et l'adolescence, la forme ADO est plus discrète sur la radiographie avant 20 ans et est parfois difficile à diagnostiquer. De plus, les accidents entrainant des fractures sont fréquents chez les enfants ce qui a tendance à moins alerter les professionnels de santé. Seules les fractures des os longs et notamment du fémur peuvent faire soupçonner le diagnostic, ces dernières étant assez rares dans la population pédiatrique. Les formes ARO sont symptomatiques dans les premières semaines ou mois de la vie avec des manifestations ophtalmologiques (cécité) ou hématologiques (anémie), il y peu d’errance diagnostique.

Le test génétique

Pour confirmer le diagnostic, un test génétique est essentiel pour les enfants et les adultes. Il est un prérequis pour les enfants atteints d’ARO car le diagnostic génétique plus précis permet de savoir si un traitement par greffe de moelle osseuse (aussi appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques) est possible et pertinent, ce traitement n’étant recommandé que pour certains types de variants.

Un test génétique est une démarche individuelle et volontaire. Il est fait uniquement dans des centres hospitaliers, au sein des services de génétique.

Une consultation préalable avec un généticien ou un conseiller en génétique est indispensable. Un conseiller génétique est un professionnel de santé spécialisé et expérimenté dans le domaine de la génétique et du conseil médical. Cette consultation permet à la personne voulant effectuer un test, d’être informée de l’intérêt et de la possibilité de celui-ci. Son rôle est uniquement informatif, et permet ainsi à la personne de prendre une décision en ayant tous les éléments nécessaires.